Valproinsäure (Valproat)

30. 07. 2009 21:53
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Valproinsäure ist ursprünglich ein Antiepileptikum, das ab den neunziger Jahren für den Gebrauch in der Psychiatrie studiert wurde. Valproinsäure wurde zunächst als organisches Lösungsmittel entwickelt. 1962 wurden zum ersten Mal die antikonvulsiven (gegen Krampfanfälle wirkenden) Eigenschaften entdeckt und patentiert.

1967 wurde es als Dekapine in Frankreich zum ersten Mal als Medikament zugelassen. Deutschland folgte 1973 mit Ergenyl. Ab 1980 wurden erste Studien mit Patienten im Zusammenhang mit der Bipolaren Störung durchgeführt. Die auf die Psyche wirkenden und stimmungsstabilisierenden Eigenschaften kannte man da schon seit den sechziger Jahren. 1995 kam die erste Zulassung in den USA für die Behandlung der akuten Manie im Rahmen einer bipolaren Störung. Am 14. Juli 2005 wurde Valproinsäure offiziell als Phasenprophylaxe in Deutschland zugelassen, nachdem es schon Jahre vorher "off-label" als Stimmungsstabilisator verschrieben wurde.

Es zeichnet sich durch sehr gute Wirksamkeit aus, vor allem bei manischen und gemischten Verläufen/Formen, und bei schizoaffektiven Störungen; auch bei sog. "rapid cycling" (schnelles/häufiges Wechseln zwischen manischen und depressiven/gemischten Phasen). Bei rein oder überwiegend depressiven Verläufen ist die Wirksamkeit anscheinend nicht so gut wie z.B. die des Lithiums, dennoch ist sie dem Placebo überlegen. Das Spektrum der bipolaren Krankheitsbilder, die mit Valproat erfolgreich behandelt werden, ist deutlich größer als das von Lithium. Gleichzeitig ist in den meisten Fällen die Arzneimittelsicherheit sehr viel höher und die Folgen versehentlicher Überdosierungen geringer. Aufgrund seiner niedrigen Toxizität (Giftigkeit) kann Valproat sehr schnell aufdosiert werden. Valproat Retard ist bereits in der Akuttherapie wirkungsvoll und zeichnet sich durch einen schnellen Wirkeintritt aus. Kontrollierte Studien zeigten, ähnlich wie bei atypischen Neuroleptika, eine drastische Besserung der manischen Symptomatik in der ersten Woche der Valproat-Therapie, da im Regelfall schon nach 2-3 Tagen wirkungsvolle Spiegel erreicht werden. Die anfängliche Dosis liegt in der Regel bei 750 mg verteilt über den Tag.

In einer umfassenden Analyse dieser Studien erwies sich Valproat gegenüber Placebo deutlich überlegen, während die Wirksamkeit gegenüber Lithium und Carbamazepin vergleichbar war. Gegenüber Olanzapin erwies sich Valproinsäure jedoch als weniger wirksam. Die Wirksamkeit von Valproat auf depressive Symptome ist weniger überzeugend als die Wirksamkeit auf manische Symptome. Zur Akutbehandlung der depressiven Episoden Bipolarer Störungen ist in den meisten Fällen die zusätzliche Gabe von Antidepressiva erforderlich.

Die Konzentration von Valproinsäure im Plasma sollte wie in der Behandlung von Epilepsie über 50 µg/ml liegen (Richtwert 50-100 µg/ml). Zur antimanischen Akutbehandlung wird unter anderem ein sogenanntes "Loading" empfohlen. Dabei verabreicht man zu Beginn eine Tagesdosis von 20 mg/kg Die Dosierung beträgt anfänglich 15 mg/kg/Tag, später bis zu 30 mg/kg/Tag. Therapeutische Spiegel von Valproinsäure liegen zwischen 350 und 700 µg mol/l. Die von den Herstellern angegebene Höchstdosis liegt bei 60mg/kg Körpergewicht.

Valproinsäure zeigt im Allgemeinen keine Abschwächung seiner Wirkung, selbst nach jahrelanger Einnahme. Nach Therapieunterbrechung ist jedoch ein Wirkverlust nicht auszuschließen, wenn man plötzlich wieder darauf angewiesen ist.

Zu rasches Ausschleichen oder gar abruptes Absetzen sollten vermieden werden, es sei denn der Arzt empfiehlt dies aus unumgänglichen Gründen heraus.

Valproinsäure macht nicht abhängig, auch nicht nach langjähriger Einnahme. Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure nicht sedierend (beruhigend, schläfrig machend) wirkt.

Handelsformen

Im Folgenden sind sämtliche Valproat-Präparate angegeben, die im deutschsprachigen Raum erhältlich sind. Zur Phasenprophylaxe werden im Allgemeinen der besseren Verträglichkeit wegen die Retard-Präparate verschrieben. Nicht retardierte Formen kommen bei akuter Epilepsie oder Manie zum Einsatz (beispielsweise als Infusion).

Wirkstoff Valproinsäure:

Präparate: Convulex®, Depakene® Lösung in Kapseln

Wirkstoff Natriumvalproat (Mono):

Präparate: Convulex®, Convulex® (Retardtabletten), Ergenyl®, Ergenyl® chrono (Retard Tabletten), Ergenyl® Chronosphere® (Retardgranulat), Ergenyl® Lösung, Leptilan®, Orfiril®, Orfiril® long (Retardkapseln ), Orfiril® long (Retardminitabletten), Orfiril® Saft, Valpro AL (Retardtabletten), Valproat AbZ (Retardtabletten), Valproat AWD® (Retardtabletten), Valproat chrono-CT (Retardtabletten), Valproat-CT, Valproat Chrono Winthrop® (Retardtabletten), Valproat HEXAL®, Valproat HEXAL® chrono (Retardtabletten), Valproat-neuraxpharm®, Valproat-neuraxpharm® chrono (Retardtabletten), Valproat-neuraxpharm® (Lösung), Valproat-Sandoz, Valproat STADA®, Valpro beta®, Valpro beta® (Lösung),Valpro beta chrono (Retardtabletten), Valproinsäure-ratiopharm®, Valproinsäure-ratiopharm® chrono (Retardtabletten),Valproinsäure-ratiopharm® (Lösung), Valproinsäure Valeant, Valproinsäure Valeant Retard (Retardtabletten), Valpro TAD®, Valpro TAD® chrono (Retardtabletten), Valpro TAD® (Lösung), Dekapine (in verschiedenen Darreichungsformen in der Schweiz zugelassen), Depakene® Syrup, Depacon® Injektion

Wirkstoff Natriumdivalproat:

Präparate: Depakote® Sprinkle (Kapseln mit Granulat), Depakote®, Depakote® ER (Retardtabletten)

Wirkstoff Calciumdivalproat 2H2O:

Präparat: Convulsofin®

Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

-Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie dauerhaft vorhandenen schwerwiegenden Leber- und Bauchspeicheldrüsenfunktionsstörungen

- Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern

- hepatische Porphyrie (von der Leber ausgehende Schädigung des roten Blutfarbstoffes)

- Blutgerinnungsstörungen

- systemischer Lupus erythematodes (Autoimmunerkrankung der Haut und der inneren Organe)

- Eine Schwangerschaft stellt eine Kontraindikation dar, da unter Valproinsäure wiederholt Neuralrohrdefekte
(schwere Fehlbildungen beim ungeborenen Kind, z.B. offener Rücken) beobachtet wurden.

Wechselwirkungen

Da Valproinsäure über die Leber abgebaut wird, gibt es eine große Zahl an Medikamenten, die den Spiegel von Valproat erhöhen oder erniedrigen können. Deshalb zur Sicherheit bei der Verschreibung dem behandelnden Arzt ALLE Medikamente nennen, die man sonst noch so nimmt, auch Schmerzmittel oder Antibiotika, bzw. wenn ein neues Medikament dazu kommt, die Wechselwirkungen überprüfen lassen (Apotheke oder Arzt).

Wichtigste Nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen kommt es zu Schläfrigkeit, leichter Müdigkeit mit Einschränkung des Reaktionsvermögens, Zittern (Tremor), Ernährungsproblemen (geringer oder übermäßiger Appetit), Durchfall, übermäßiger Speichelbildung und vorübergehendem Haarausfall. Insbesondere am Behandlungsbeginn können Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten. Häufig kommt es zu einer Blutbildveränderung mit z. B. Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Enzyminhibition. Valproinsäure kann zudem die Blutgerinnung beeinflussen, was zu einer erhöhten Blutungsneigung führen kann.

Gelegentlich treten Hörstörungen, Kopfschmerzen, Muskelverspannungen / Muskelschlaffheit, Gangunsicherheit, übersteigerte Aktivität, Aggressivität, Stupor (Bewegungslosigkeit), Ödembildung (Wassereinlagerungen), Verwirrtheit, Parästhesien (Kribbeln in verschiedenen Körperteilen), Halluzinationen und Bewusstseinsstörungen, Hyperammonämie (Erhöhung des Harnstoffs im Blut) auf und auch das Auftreten einer hirnorganischen Erkrankung (dosisunabhängig).

Seltener entwickelt sich eine chronische Erkrankung des Gehirns mit Störungen der kognitiven Leistungsfähigkeit (Enzephalopathie). Letzteres Phänomen ist insbesondere bei einer Langzeittherapie beobachtet worden. Ebenfalls selten kommt es zu einer Nierenfunktionsstörung, einer Schädigung der Leber (teils mit tödlichem Ausgang) oder der Bauchspeicheldrüse (ebenfalls mit teils tödlichem Ausgang, bzw. gehäuft beim Vorliegen von Stoffwechselstörungen und bei Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten). Bei einem Verdacht auf eine solche Störung ist das Medikament sofort abzusetzen. Dem klinischen Bild des Patienten ist hier stets mehr Bedeutung beizumessen als den Laborbefunden, da es insbesondere bei Leber- und Bauchspeicheldrüsenschäden erst akut zu einer Verschlechterung der Blutwerte kommt.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden. Eine übergreifende Analyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Zu der oben genannten übergreifenden Analyse wurde jetzt von Berliner Wissenschaftlern eine kleinere Studie mit Patienten unter Antiepileptika-Behandlung durchgeführt, um herauszufinden, welche Antiepileptika mit einem vermehrten Suizidrisiko behaftet sind:

Artikel zur Studie

In einer rückblickenden Untersuchung haben N. Adab und andere vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, vermehrt einen herabgesetzten verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) aufweisen als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.


Quellen

Wikipedia
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat Jörg Walden, Münster
Assion HJ. NeuroTransmitter (2007) 48-54
Dr. Edda Pjrek, Dr. Dietmar Winkler und O. Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Siegfried Kasper © MMA, CliniCum psy 1/2006
T. Koch pharma-kritik Jahrgang 22, Nr.10
Bittere Pillen
Depression-depressionen.de Andreas Klaiber
Medscape Drug Database
rme/aerzteblatt.de
Fachinfoservice/Rote Liste



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